Θεραπεία Καρκίνου Ουροδόχου Κύστης

Η θεραπευτική προσέγγιση εξαρτάται από το αν η νόσος είναι επιφανειακή (TaT1) ή διηθητική (≥T2).

Θεραπεία μη διηθητικού (επιφανειακού) καρκίνου κύστεως

Θεραπεία καρκίνου ουροδόχου κύστης, μη διηθητικοί όγκοι

Η διουρηθρική αφαίρεση του νεοπλάσματος με την ιστοπαθολογική εξέταση, τη σταδιοποίηση και τους άλλους προγνωστικούς παράγοντες, αποτελούν την αρχική θεραπευτική αντιμετώπιση. Είναι αναγκαία η πλήρης εξαίρεση του νεοπλάσματος συμπεριλαμβανομένου και τμήματος του μυικού τοιχώματος, ώστε να μπορεί να διαπιστωθεί ιστολογικά η ενδεχόμενη διήθησή του.

Διουρηθρική εκτομή όγκου ουροδόχου κύστεως (Transurethral resection of bladder tumor, TUR-BT)

Είναι η χειρουργική επέμβαση κατά την οποία αφαιρείται κομμάτι ιστού από το εσωτερικό της ουροδόχου κύστης. Για την επέμβαση απαιτείται γενική ή ραχιαία αναισθησία.
Αναλυτικότερα, εισάγεται στην ουρήθρα ένα ειδικό όργανο, το ρεζεκτοσκόπιο, που κόβει και αφαιρεί πλήρως τον όγκο από την ουροδόχο κύστη. Στη συνέχεια καυτηριάζεται η περιοχή της εκτομής για την πρόληψη αιμορραγίας. Υπάρχει η πιθανότητα ο χειρουργός να λάβει βιοψίες και από άλλες περιοχές που εμφανίζονται ύποπτες για κακοήθεια. Στο τέλος της επέμβασης τοποθετείται καθετήρας μέσω του οποίου εφαρμόζονται πλύσεις με φυσιολογικό ορό σε συνεχή ροή.

Επειδή οι όγκοι αυτοί σε μεγάλο ποσοστό υποτροπιάζουν, ο σκοπός της θεραπείας είναι αφενός να αφαιρεθεί ο όγκος και αφετέρου να προφυλάξουμε τον ασθενή από τις υποτροπές, αλλά και από τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου. Για την προφύλαξη του ασθενούς από τον κίνδυνο των υποτροπών γίνεται έγχυση στην κύστη κυτταροστατικών φαρμάκων ανά τακτά χρονικά διαστήματα (ενδοκυστικές εγχύσεις).

Ενδοκυστική Χημειοθεραπεία

Ενδοκυστική Χημειοθεραπεία

Εφαρμόζεται πάνω από 40 χρόνια με στόχο την πρόληψη των υποτροπών και της εξέλιξης της νόσου. Για το σκοπό αυτό έχουν χρησιμοποιηθεί πολλές χημειοθεραπευτικές ουσίες (Thiotepa, σισπλατίνη, δοξορουβικίνη, μιτοξαντρόνη, βαλρουμπικίνη, γεμσιταβίνη), αλλά αυτές που χρησιμοποιούνται περισσότερο σήμερα είναι η μιτομυκίνη και η επιρουμπικίνη.
Η επιλογή του χημειοθεραπευτικού γίνεται ανάλογα με την αποτελεσματικότητά και τις ανεπιθύμητες ενέργειες του. Μελέτες έδειξαν ότι μία εφ’ άπαξ έγχυση μιτομυκίνης ή επιρουμπικίνης άμεσα (εντός 24ώρου) μετά τη διουρηθρική εκτομή ελαττώνει το ποσοστό των υποτροπών των επιφανειακών όγκων κατά 50%. Το όφελος αυτό είναι κυρίως για όγκους χαμηλής κακοήθειας (grade). Η δράση αυτή πιθανόν οφείλεται στη καταστροφή των καρκινικών κυττάρων που ελευθερώνονται μετά τη διουρηθρική εκτομή και πλέουν στην κύστη, εμποδίζοντας έτσι την εμφύτευσή τους σε περιοχές τραυματισμένου ουροθηλίου, που αποτελεί μία από τις αιτίες εμφάνισης υποτροπών.

Ενδοκυστική ανοσοθεραπεία

Η ενδοκυστική ανοσοθεραπεία εφαρμόζεται από το 1976, όταν έγινε η πρώτη χρησιμοποίηση του BCG (Bacillus Calmette-Guerin – εξασθενημένα μυκοβακτηρίδια φυματίωσης) στην αντιμετώπιση του επιφανειακού καρκίνου της κύστης. Το 1990 το FDA ενέκρινε τη χορήγηση του BCG στην αντιμετώπιση του επιφανειακού καρκίνου της ουροδόχου κύστης.

H ενδοκυστική έγχυση ζώντων εξασθενημένων στελεχών του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης BCG αποτελεί ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο σχήμα θεραπείας για την προφύλαξη της υποτροπής και της προόδου της νόσου σε ασθενείς με μη διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης και καρκίνο in situ, καθώς και για τη θεραπεία ασθενών που έχουν ήδη εμφανίσει υποτροπή της νόσου.

Αν και έχουν δοκιμασθεί και άλλοι τροποποιητές της ανοσολογικής απάντησης (π.χ. ιντερφερόνες, ιντερλευκίνες), το BCG έχει τη μεγαλύτερη δραστικότητα. Το BCG είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό στην αντιμετώπιση του διάχυτου Cis, όπου με 6 εβδομαδιαίες εγχύσεις επιτυγχάνεται πλήρης ανταπόκριση στο 70% των ασθενών, ανταπόκριση που φτάνει το 82% με επανάληψη του σχήματος.

Τα αποτελέσματα του BCG στην πρόληψη των υποτροπών είναι καλά (58 – 85%) και αποτελεί τη θεραπεία εκλογής για όγκους υψηλής επικινδυνότητας.

Έχει διαπιστωθεί ότι το σχήμα των 6 εβδομαδιαίων εγχύσεων δεν είναι επαρκές και χρειάζεται συνέχιση των εγχύσεων για επαναδραστηριοποίηση της ανοσολογικής απάντησης. Έχει επικρατήσει το σχήμα που έχει προταθεί από το South West Oncology Group (SWOG), το οποίο μετά το εισαγωγικό σχήμα των 6 εβδομαδιαίων εγχύσεων συνεχίζει με 3 εβδομαδιαίες εγχύσεις στους 3, 6, 12, 18, 24, 30 και 36 μήνες.

Οι απόλυτες αντενδείξεις ενδοκυστικής έγχυσης με BCG είναι:

• κατά τις πρώτες δύο εβδομάδες μετά από το TUR-BT
• σε ασθενείς με ορατή αιματουρία
• μετά από τραυματικό καθετηριασμό
• σε ασθενείς με συμπτωματική λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος

Οι ενδοκυστικές εγχύσεις με BCG δεν είναι άμοιρες επιπλοκών.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι διακρίνονται σε τοπικές, όπως χημική κυστίτιδα (90%) και αιματουρία (43%), και σε συστηματικές, όπως χαμηλός πυρετός (30%), κακουχία (24%), ναυτία (8%), αλλεργικές αντιδράσεις (αρθραλγία και εξανθήματα, 1%), και σε μικρότερα ποσοστά κοκκιωματώδης προστατίτιδα, επιδιδυμίτιδα, ηπατίτιδα, πνευμονίτιδα.
Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών διακρίνεται σε συμπτωματική και ειδική. Η συμπτωματική θεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση αναλγητικών, αντιχολινεργικών, σπασμολυτικών και αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Η ειδική θεραπεία στοχεύει στην αναστολή του πολλαπλασιασμού του βακτηριδίου και στηρίζεται στη χορήγηση κυρίως ισονιαζίδης και ριφαμπικίνης.

H πρώτη μετεγχειρητική κυστεοσκόπηση στους 3 μήνες από την αρχική διουρηθρική αποτελεί σημαντικό προγνωστικό παράγοντα για την υποτροπή και την εξέλιξη της νόσου.

Προγνωστικοί παράγοντες υποτροπής της νόσου

Χαρακτηριστικό των μη διηθητικών όγκων της κύστεως είναι ότι υποτροπιάζουν μετά τη διουρηθρική εκτομή και σε μικρότερο ποσοστό μπορεί να εμφανίσουν πρόοδο, διηθώντας το μυϊκό τοίχωμα.
Για το λόγο αυτό απαιτείται στενή και μακρά μετεγχειρητική παρακολούθηση με τακτικές κυστεοσκοπήσεις και απεικονιστικούς ελέγχους.
Η συχνότητα υποτροπής εξαρτάται από το στάδιο, το βαθμό διαφοροποίησης, το μέγεθος και την πολλαπλότητα των όγκων.
Οι υποτροπές ανάλογα με το στάδιο είναι 50% σε Τa όγκους έναντι 70% των Τ1 όγκων, ενώ ανάλογα με το grade είναι 50% για G1, 60% για G2 και 80% για G3. Στα μονήρη νεοπλάσματα οι υποτροπές ανέρχονται από 22–46%, ενώ για τα πολλαπλά 48–75%.

Ο κίνδυνος υποτροπής ή/και εξέλιξης εξαρτάται από τους εξής παράγοντες:

• Αριθμός καρκινικών εστιών
• Μέγεθος του όγκου
• Στάδιο της νόσου (T)
• Grade της νόσου (G)
• Ρυθμός υποτροπής
• Παρουσία καρκίνου in situ (Cis)

Με βάση αυτούς τους προγνωστικούς παράγοντες οι μη διηθητικοί (επιφανειακοί) όγκοι της κύστης μπορεί να χωριστούν σε 3 κατηγορίες:
• Όγκοι χαμηλού κινδύνου: μονήρη Τa, G1, <3cm
• Όγκοι υψηλού κινδύνου: Τ1, G3, Cis
• Όγκοι ενδιαμέσου κινδύνου: όλοι οι άλλοι όγκοι, Τa-Τ1, G1-2

Σταδιοποίηση καρκίνου ουροδόχου κύστης

Συστάσεις για παρακολούθηση σε ασθενείς μετά από διουρηθρική εκτομή όγκου ουροδόχου κύστης

• Παρακολούθηση των όγκων TaT1 και του καρκινώματος in situ (CIS) βασισμένη σε τακτικές κυστεοσκόπησεις
• Ασθενείς με όγκους Τa χαμηλού κινδύνου θα πρέπει να υποβληθούν σε κυστεοσκόπηση στους τρεις μήνες. Εάν είναι αρνητική, η επόμενη κυστεοσκόπηση συνιστάται εννέα μήνες αργότερα, και στη συνέχεια ετησίως για πέντε χρόνια
• Οι ασθενείς με όγκους υψηλού κινδύνου θα πρέπει να υποβληθούν σε κυστεοσκόπηση και κυτταρολογικές στους τρεις μήνες. Εάν είναι αρνητική, η επακόλουθη κυστεοσκόπηση και οι κυτταρολογικές θα πρέπει να επαναλαμβάνονται κάθε τρεις μήνες για μια περίοδο δύο ετών και κάθε έξι μήνες στη συνέχεια μέχρι πέντε έτη και στη συνέχεια ετησίως
• Οι ασθενείς με όγκους ενδιαμέσου κινδύνου θα πρέπει να έχουν ένα σύστημα παρακολούθησης κυστεοσκοπήσεων και κυτταρολογικών, το οποίο προσαρμόζεται σύμφωνα με προσωπικούς και υποκειμενικούς παράγοντες
• Η τακτική (ετήσια) απεικόνιση της ανώτερης αποχετευτικής οδού (αξονική τομογραφία-ενδοφλέβια ουρογραφία) συνιστάται για όγκους υψηλού κινδύνου
• Η ενδοσκόπηση με αναισθησία και βιοψίες της ουροδόχου κύστης πρέπει να πραγματοποιείται όταν η τακτική κυστεοσκόπηση παρουσιάζει ύποπτα ευρήματα ή εάν οι κυτταρολογικές ούρων είναι θετικές
• Συνιστώνται τυχαίες βιοψίες ή PDD-κατευθυνόμενες βιοψίες μετά από ενδοκυστική θεραπεία (σε τρεις ή έξι μήνες) σε ασθενείς με CIS
• Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης σε ασθενείς με θετικές κυτταρολογικές και χωρίς ορατό όγκο στην κύστη, συνιστώνται τυχαίες βιοψίες ή βιοψίες καθοδηγούμενες με PDD (αν υπάρχει εξοπλισμός) και συνιστάται διερεύνηση εξωκυστικών εντοπίσεων (CT ουρογραφία, βιοψίες προστατικής ουρήθρας)

Σε ασθενείς που είχαν αρχικά διαγνωστεί με καρκίνο της ουροδόχου κύστης TaLG / G1-2, χρησιμοποιήστε υπερηχογράφημα ουροδόχου κύστης κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης σε περίπτωση που η κυστεοσκόπηση δεν είναι δυνατή ή δεν μπορεί να γίνει αποδεκτή από τον ασθενή.

Θεραπεία διηθητικού καρκίνου κύστεως

Επειδή πρόκειται για επιθετικό καρκίνο χρειάζεται άμεση και ριζική θεραπεία. Σήμερα τα καλύτερα αποτελέσματα επιτυγχάνονται με τη χειρουργική θεραπεία (ριζική κυστεκτομή), κατά την οποία γίνεται αφαίρεση ολόκληρης της ουροδόχου κύστης και των γειτονικών οργάνων (προστάτη και σπερματοδόχων κύστεων στον άνδρα, μήτρας και εξαρτημάτων στη γυναίκα). Όταν αφαιρεθεί η ουροδόχος κύστη πρέπει να δημιουργηθεί ένας νέος τρόπος για την αποθήκευση και έξοδο των ούρων από το σώμα. Γίνεται είτε αντικατάσταση της κύστεως με τη δημιουργία νέας κύστεως από τμήμα εντέρου, ώστε ο ασθενής να ουρεί φυσιολογικά ή σε περιπτώσεις που αυτό δεν είναι εφικτό, γίνεται εκτροπή των ούρων στο κοιλιακό τοίχωμα και τα ούρα συλλέγονται σε ειδικό σάκο.

Η ριζική κυστεκτομή πρέπει να γίνεται γρήγορα μετά τη διαπίστωση της διηθητικής νόσου, διότι η καθυστέρησή της πέραν των 3 μηνών φαίνεται να έχει ως συνέπεια τη μείωση της επιβίωσης των ασθενών.
Η περιεγχειρητική νοσηρότητα από την επέμβαση είναι υψηλή (έως και 30%), αλλά αντιμετωπίσιμη. Με τη βελτίωση των χειρουργικών τεχνικών και της παρακολούθησης, η περιεγχειρητική θνητότητα είναι μικρότερη του 2%.
Οι συνήθεις επιπλοκές είναι καρδιοαναπνευστικά προβλήματα, φλεβικές θρομβώσεις και πνευμονική εμβολή, αιμορραγίες, λοιμώξεις και μετεγχειρητικός ειλεός.

Η 5ετής επιβίωση κυμαίνεται από 40 – 60% ανάλογα με το στάδιο:

• Τ1: 75%
• Τ2: 63%
• Τ3: 31%
• Τ4: 21%

Το στάδιο της νόσου και η λεμφαδενική συμμετοχή είναι οι μόνες ανεξάρτητες προγνωστικές μεταβλητές της επιβίωσης.

Θεραπεία καρκίνου ουροδόχου κύστης, διηθητικοί όγκοι

Άλλες θεραπείες για διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης

Η μερική κυστεκτομή παραμένει κατάλληλη επιλογή για την αντιμετώπιση του διηθητικού καρκίνου της κύστης για μια μικρή ομάδα ασθενών (3%-5%). Ιδιαίτερα εφαρμόζεται για μικρές βλάβες του θόλου της κύστης και παίζει ρόλο στην ενίσχυση της νέο-επικουρικής χημειοθεραπείας σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών. Η συνολική πενταετής επιβίωση είναι περίπου 60%-70% και είναι δύσκολο να συγκριθεί με τα δεδομένα των σειρών ριζικής κυστεκτομής. Η επιλογή των ασθενών είναι ο κριτικός παράγοντας για κλινική επιτυχία.

Η ριζική διουρηθρική εκτομή είναι μια αποδεκτή εναλλακτική μέθοδος θεραπείας σε αυστηρώς επιλεγμένους ασθενείς. Η επαναλαμβανόμενη διουρηθρική με υποσταδιοποίηση σε pΤ0 παίζει σημαντικό ρόλο στο να αναδειχθούν καλά μακροπρόθεσμα αποτελέσματα. Σ΄αυτές τις περιπτώσεις επιβάλλεται συνεχής και ανά τακτά διαστήματα παρακολούθηση. Οι μελέτες που συσχετίζουν τους μοριακούς δείκτες και τα αποτελέσματα ίσως αποδειχθούν χρήσιμες.

Η θεραπεία διατήρησης του οργάνου θα πρέπει να συζητείται σαν μια επιλογή για τους ασθενείς εκείνους με ήπια διηθητικό όγκο και θα πρέπει να προσφέρεται σαν εναλλακτική λύση για τους ασθενείς που αρνούνται την κυστεκτομή ή που δεν ενδείκνυνται για κυστεκτομή λόγω της κακής γενικής τους κατάστασης. Οι ασθενείς με κλινικό στάδιο νόσου Τ2, η οποία είναι εξαιρέσιμη διουρηθρικά, εμφανίζουν τα καλύτερα κλινικά αποτελέσματα. Η κατάσταση του p53 θεωρείται σαν δυνητικός προγνωστικός παράγοντας για την πρόγνωση των αποτελεσμάτων. Η ποιότητα ζωής δεν επηρεάζεται σημαντικά από την εν λόγω θεραπεία.

Άλλες μη επεμβατικές μορφές θεραπείας για τον διηθητικό καρκίνο της κύστης αποτελούν η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία.

Η ακτινοθεραπεία ως ριζική αντιμετώπιση των διηθητικών όγκων της κύστης υπολείπεται των αποτελεσμάτων της ριζικής κυστεκτομής. Αποτελεί συνήθως επιλογή για ηλικιωμένους ασθενείς με συνοδό νοσηρότητα που δεν είναι κατάλληλοι για ριζική κυστεκτομή.
Η 5ετής επιβίωση των ασθενών είναι 30 – 50%. Η ακτινοθεραπεία χρησιμοποιείται επίσης ως ανακουφιστική θεραπεία σε περιπτώσεις αιμορραγίας από μεγάλους, διηθητικούς, πολύ προχωρημένους όγκους, όταν δεν μπορεί να επιτευχθεί τοπικός έλεγχος διουρηθρικά. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ερεθιστικά κυστικά ενοχλήματα, εντερίτιδα και πρωκτίτιδα που είναι συνήθως ελεγχόμενες και παροδικές. Βαρύτερες επιπλοκές (π.χ. συρίγγια) είναι σήμερα σπάνιες με τις σύγχρονες τεχνικές ακτινοβόλησης.

Η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα έχει χρησιμοποιηθεί ως εισαγωγική πριν από την οριστική θεραπεία (κυστεκτομή ή ακτινοθεραπεία) και ως επικουρική μετά την κυστεκτομή σε περιπτώσεις που η νόσος είναι τοπικά προχωρημένη ή υπάρχουν διηθημένοι λεμφαδένες από την νόσο.
Τα σχήματα που χρησιμοποιούνται είναι το M-VAC (Methotrexate, Vinblastine, Adriamycin, Cisplatin), ενώ σε ασθενείς με συνυπάρχουσα νοσηρότητα χρησιμοποιούνται ηπιότερα σχήματα μικρότερης τοξικότητας με γεμσιταβίνη και ταξάνες.
Η χημειοθεραπεία ως μονοθεραπεία δεν έχει δώσει πλήρεις ανταποκρίσεις σε ασθενείς με διηθητικό καρκίνο της κύστης και δε συνιστάται. Αντίθετα, όταν χορηγείται προεγχειρητικά (πριν από την κυστεκτομή) φαίνεται να αυξάνει την επιβίωση κατά 5-7%. Το όφελος αυτό πιθανώς οφείλεται στην αντιμετώπιση των μικρομεταστάσεων που υπάρχουν σε όλους τους διηθητικούς όγκους. Δε φαίνεται επίσης να αυξάνει τη νοσηρότητα των ασθενών από τη χειρουργική επέμβαση που ακολουθεί. Το μειονέκτημά της είναι ότι, αν ο όγκος δεν είναι ευαίσθητος, μπορεί να χαθεί χρόνος και στο διάστημα αυτό να εμφανισθεί πρόοδος της νόσου.

Επικουρική χημειοθεραπεία συνήθως γίνεται σε ασθενείς που διαπιστώνεται τοπικά προχωρημένη νόσος (Τ4) μετά την κυστεκτομή και σ’ αυτούς με λεμφαδενικές μεταστάσεις.