Νεότερες θεραπείες στην αντιμετώπιση ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη

Νεότερες θεραπείες στην αντιμετώπιση ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη

Ο καρκίνος του προστάτη είναι ο συχνότερος σε εμφάνιση καρκίνος στους άντρες στην Ευρώπη με 473.000 νέες διαγνώσεις και 108.000 θανάτους το 2020, ενώ τα αντίστοιχα δεδομένα παγκοσμίως κάνουν λόγο για 1,4 εκατομμύρια διαγνώσεις. Ο συνολικός κίνδυνος που έχει ένας άντρας να εμφανίσει καρκίνο του προστάτη κατά την διάρκεια της ζωής του είναι 12,9%, ενώ ο αντίστοιχος θανάτου από την νόσο είναι 2,3%.

Η ορμονοθεραπεία αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη. Για πρώτη φορά προτάθηκε σαν θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη το 1941, όταν ο Καναδοαµερικανός καθηγητής φυσιολογίας Charles Brenton Huggins ανακάλυψε ότι ο ευνουχισμός προκαλούσε συρρίκνωση όγκων καρκίνου προστάτη. Η ορμονοθεραπεία είναι μια μορφή θεραπείας του καρκίνου του προστάτη που προορίζεται για την εξάλειψη των ανδρικών ορμονών (ανδρογόνων). Τα ανδρογόνα είναι ορμόνες που ευθύνονται για την ανάπτυξη των φυλετικών χαρακτηριστικών του άνδρα, όπως η ανάπτυξη τριχοφυΐας και οι αλλαγές της φωνής, καθώς και την ανάπτυξη και λειτουργία των ανδρικών γεννητικών οργάνων. Το πιο συνηθισμένο ανδρογόνο είναι η τεστοστερόνη.

Για περισσότερα λοιπόν από 50 χρόνια η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων ήταν ο βασικός πυλώνας της θεραπευτικής αντιμετώπισης των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Από το 2015 και ύστερα, το τοπίο στην θεραπεία του ορμονοευαίσθητου μεταστατικού καρκίνου του προστάτη έχει αλλάξει ριζικά. Ο κλασσικός ανδρογονικός αποκλεισμός (ADT, Androgen deprivation therapy) με χρήση LHRH αγωνιστών / ανταγωνιστών συνεχίζει να χρησιμοποιείται, αλλά πληθώρα μελετών έχει αποδείξει ότι δεν πρέπει πλέον να θεωρείται το “standard of care” ως μονοθεραπεία.

Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος προστάτη (Metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC)

O μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη (mHSPC) είναι μία ετερογενής νόσος. Η πρόγνωση των ασθενών δεν είναι ίδια και επηρεάζεται από διάφορες παραμέτρους. Οι ασθενείς με de novo μεταστατική νόσο, με υψηλό μεταστατικό φορτίο, με σπλαχνική νόσο και με χαμηλό PSA (non PSA secreting όγκοι) έχουν γενικά χειρότερη πρόγνωση. Εξαιτίας αυτής της ετερογένειας, βάση των νέων μελετών, για την καλύτερη μελέτη των ασθενών με mHSPC δημιουργήθηκαν οι παρακάτω κατηγορίες/διαστρωματώσεις:

• De novo νόσος / Σύγχρονη: μεταστατική νόσος κατά τη διάγνωση του PCa
• Υποτροπιάζουσα νόσος / Μετάχρονη: αρχική διάγνωση εντοπισμένου ή τοπικά προχωρημένου PCa, ο οποίος έχει εξελιχθεί σε μεταστατική νόσο μετά από οριστική θεραπεία (χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία).

Οι ασθενείς με βάση τον κίνδυνο εμφάνισης εξέλιξης της νόσου και εμφάνισης δυσμενών εκβάσεων ταξινομούνται:

• Ως νόσος υψηλού κινδύνου ορίστηκε η παρουσία τουλάχιστον δύο από τα εξής: παρουσία σπλαγχνικών μεταστάσεων, ≥ 3 οστικές εστίες ή βαθμολογία Gleason ≥ 8
• Η κατηγορία της νόσου χαμηλού κινδύνου περιλάμβανε ασθενείς που δεν πληρούσαν τα παραπάνω κριτήρια

Το τοπίο της θεραπείας του μεταστατικού ορμονοευαίσθητου καρκίνου του προστάτη έχει αλλάξει σημαντικά την τελευταία δεκαετία. Για πολλά χρόνια, η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μόνο μέσω χειρουργικού ή φαρμακευτικού ευνουχισμού ήταν ο στυλοβάτης της θεραπείας που απέφερε όμως περιορισμένα ποσοστά 5ετούς επιβίωσης. Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις που χρησιμοποιούν χημειοθεραπεία (Docetaxel) ή νεότερης γενιάς ουσίες που μπλοκάρουν το μονοπάτι των ανδρογόνων (Androgen receptor pathway inhibition, ARPI) έχουν οδηγήσει σε σημαντικά βελτιωμένα ποσοστά επιβίωσης σε σύγκριση με τη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μόνο.

Η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων βρίσκεται στην πρώτη γραμμή της θεραπείας για τον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη από τα βραβευμένα με Νόμπελ έργα των Huggins και Hodges. Δυστυχώς, αν και αποτελεσματική στην αρχή, όλοι οι ασθενείς αναπόφευκτα αναπτύσσουν ένα αυξανόμενο PSA ή νέες μεταστάσεις παρά τα ευνουχισμένα επίπεδα τεστοστερόνης. Αυτό σηματοδοτεί τη μετάβαση σε μια θανατηφόρα μορφή καρκίνου του προστάτη γνωστή ως ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη (CRPC). Η ανακάλυψη νέων αναστολέων της οδού υποδοχέων ανδρογόνων (ARPIs) και η χρησιμότητα της χημειοθεραπείας με βάση την ταξάνη στο περιβάλλον CRPC έχει οδηγήσει σε σημαντικά κέρδη στη συνολική επιβίωση. Αυτό έχει οδηγήσει σε αλλαγές στις κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας και τις εγκρίσεις σε όλο τον κόσμο.

Νεότερης γενιάς ουσίες που μπλοκάρουν το μονοπάτι των ανδρογόνων (Androgen receptor pathway inhibition, ARPI)

Τέσσερα νεότερης γενιάς αντιανδρογόνα (ARPI), έχουν λάβει έγκριση από τον FDA και τον ΕΜΑ για χρήση στον mHSPC ως συγχορήγηση με τον κλασσικό ανδρογονικό αποκλεισμό. Η Αμπιρατερόνη, η Ενζαλουταμίδη , η Απαλουταμίδη και η Δαρολουταμίδη έχουν προστεθεί στο standard of care της θεραπείας αυτών τον ασθενών.

H αμπιρατερόνη δρα μπλοκάροντας το CYP17A1, μειώνοντας έτσι την παραγωγή των ανδρογόνων από τα επινεφρίδια αλλά και εντός του όγκου. Η ενζαλουταμίδη, η απαλουταμίδη και η δαρολουταμίδη έχουν ένα τριπλό μηχανισμό δράσης. Μπλοκάρουν την πρόσδεση των ανδρογόνων στον ανδρογονικό υποδοχέα (AR), μπλοκάρουν την μεταφορά του συμπλόκου υποδοχέα-ανδρογόνου στον πυρήνα, καθώς και την πρόσδεση αυτού στο DNA του κυττάρου.

Οι διάφορες μεταναλύσεις των διαθέσιμων μελετών που έχουν γίνει καταλήγουν ότι ο συνδυασμός θεραπειών είναι αποτελεσματικότερος από τον ανδρογονικό αποκλεισμό ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με mHSPC. Ο συνδυασμός ADT + ARPI θα πρέπει να θεωρείται πλέον SOC και να προσφέρεται, εκτός αν υπάρχει κάποια ξεκάθαρη αντένδειξη για αυτό, ή εάν οι ασθενείς έχουν πολύ μικρό προσδόκιμο επιβίωσης λόγω συννοσηροτήτων. Η επιλογή ενός συνδυασμού έναντι των άλλων για τον κάθε ασθενή δεν μπορεί να γίνει με γνώμονα την πρόγνωση – επιβίωση, ελλείψει συγκριτικών μελετών, παρά μόνο με βάση το προφίλ ασφάλειας και ανεπιθύμητων ενεργειών των ARPIs. Εν κατακλείδι, οι συστάσεις των κατευθυντήριων οδηγιών της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής εταιρείας, για την θεραπεία των ασθενών με mHSPC είναι οι ακόλουθες:

• Συζητήστε με όλους τους μεταστατικούς ασθενείς την προοπτική της συνδυαστικής θεραπείας
• Μην προσφέρεται μονοθεραπεία σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με μεταστατική νόσο, εφόσον δεν υπάρχει κάποια αντένδειξη για συνδυαστική θεραπεία, έχουν ένα προσδόκιμο επιβίωσης μεγαλύτερο του ενός έτους και αποδέχονται το προφίλ ασφάλειας των φαρμάκων
• Προσφέρετε συνδυαστική θεραπεία με αμπιρατερόνη ή ενζαλουταμίδη ή απαλουταμιδη, σε μεταστατικούς ασθενείς
• Προσφέρετε δοσιταξέλη σε συνδυασμό με ADT και αμπιρατερόνη ή δαρολουταμίδη σε ασθενείς μεταστατικούς και ικανούς να λάβουν δοσιταξέλη

Ο ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη είναι μια ετερογενής νόσος. Ο ADT που χρησιμοποιούταν ως μονοθεραπεία για περισσότερο από μισό αιώνα έχει αποδειχθεί ανεπαρκής. Τα ARPIs φαντάζουν ως «game changer» στη θεραπεία των ασθενών αυτών, καθώς αποδεδειγμένα βελτιώνουν τα ογκολογικά αποτελέσματα και κυρίως τη συνολική επιβίωση

Η συνδυασμένη ADT και ARPI σχετίζεται με βελτιωμένη συνολική επιβίωση (OS) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία ADT σε ασθενείς με mCSPC.

Οι κλινικοί γιατροί είναι πλέον εξοπλισμένοι με ένα οπλοστάσιο φαρμάκων ικανών να παρατείνουν τη ζωή για ασθενείς με μεταστατικό ορμονοευαίσθητο καρκίνο του προστάτη. Επιπλέον, νέες μέθοδοι θεραπείας δοκιμάζονται σε κλινικές δοκιμές καθιστώντας τη θεραπεία του μεταστατικού ορμονοευαίσθητου καρκίνου του προστάτη έναν εξαιρετικά δυναμικό χώρο.