Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης αποτελεί μια κακοήθεια με απρόβλεπτη βιολογική συμπεριφορά. Εμφανίζει επίσης τη μεγαλύτερη πιθανότητα υποτροπής σε σχέση με τις υπόλοιπες κακοήθειες του ανθρώπινου σώματος. Χαρακτηριστικό των μη διηθητικών όγκων της κύστης είναι ότι υποτροπιάζουν μετά τη αρχική θεραπεία και σε μικρότερο ποσοστό μπορεί να εμφανίσουν πρόοδο, διηθώντας το μυϊκό τοίχωμα. Για το λόγο αυτό απαιτείται στενή και μακρά μετεγχειρητική παρακολούθηση με τακτικές κυστεοσκοπήσεις και απεικονιστικούς ελέγχους. Η συχνότητα υποτροπής εξαρτάται από το στάδιο, το βαθμό διαφοροποίησης, το μέγεθος και την πολλαπλότητα των όγκων. Η ενδοκυστική ανοσοθεραπεία εφαρμόζεται από το 1976. Τότε έγινε η πρώτη χρησιμοποίηση του BCG (εξασθενημένα μυκοβακτηρίδια φυματίωσης) στην αντιμετώπιση του επιφανειακού καρκίνου της κύστης. H ενδοκυστική έγχυση BCG αποτελεί ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο σχήμα θεραπείας για την προφύλαξη της υποτροπής και της προόδου της νόσου σε ασθενείς με μη διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης και καρκίνο in situ, καθώς και για τη θεραπεία ασθενών που έχουν ήδη εμφανίσει υποτροπή της νόσου.
BCG (Bacillus Calmette-Guerin)
Το BCG (Bacillus Calmette-Guerin) χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά από τους Albert Calmette και Camille Guérin το 1921 για την προστασία νεογέννητων από μητέρες που έπασχαν από φυματίωση. Από τότε πάνω από ένα δισεκατομμύριο παιδιά σ’ όλο τον κόσμο έχουν εμβολιαστεί με BCG.
Η ενδοκυστική ανοσοθεραπεία με BCG προτάθηκε για πρώτη φορά από τον Alvaro Morales το 1976. Συγκεκριμένα ανέφερε ότι η ενδοκυστική έγχυση BCG ελάττωσε σημαντικά τις υποτροπές των όγκων της κύστης σε 9 ασθενείς, προκαλώντας τοπική ανοσοδιέγερση.
Το 1990 το FDA ενέκρινε τη χορήγηση του BCG στην αντιμετώπιση του επιφανειακού καρκίνου της ουροδόχου κύστης.
Μηχανισμός δράσης του BCG
Ο μηχανισμός δράσης του BCG στο βλεννογόνο της κύστης είναι ότι προκαλεί μια σύνθετη τοπική ανοσολογική αντίδραση, στην οποία εμπλέκονται τόσο το κυτταρικό, όσο και το χυμικό σκέλος της ανοσίας. Προκαλεί:
- αύξηση της κυτταροτοξικότητας των μακροφάγων,
- ενεργοποίηση της ειδικής δράσης των Τ λεμφοκυττάρων φυσικών φονέων (ΝΚ),
- ενεργοποίηση λεμφοκυττάρων και
- παραγωγή κυττοκινών από τα βοηθητικά Τ κύτταρα (TFNa, IL1, IL 2, INFa, INFγ).
Η αντινεοπλασματική δράση των μεταβολιτών αυτών παίζει καθοριστικό ρόλο για την καταστροφή των νεοπλασματικών κυττάρων.
Ενδοκυστική ανοσοθεραπεία με BCG σε καρκίνο ουροδόχου κύστης
Θεραπευτικό πρωτόκολλο
Το BCG είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό στην αντιμετώπιση του διάχυτου Cis, όπου με 6 εβδομαδιαίες εγχύσεις επιτυγχάνεται πλήρης ανταπόκριση στο 70% των ασθενών, ανταπόκριση που φτάνει το 82% με επανάληψη του σχήματος.
Τα αποτελέσματα του BCG στην πρόληψη των υποτροπών είναι καλά (58 – 85%) και αποτελεί τη θεραπεία εκλογής για όγκους υψηλής επικινδυνότητας.
Έχει διαπιστωθεί ότι το σχήμα των 6 εβδομαδιαίων εγχύσεων δεν είναι επαρκές. Χρειάζεται συνέχιση των εγχύσεων για επαναδραστηριοποίηση της ανοσολογικής απάντησης. Έχει επικρατήσει το σχήμα που έχει προταθεί από το South West Oncology Group (SWOG), το οποίο μετά το εισαγωγικό σχήμα των 6 εβδομαδιαίων εγχύσεων, συνεχίζει με 3 εβδομαδιαίες εγχύσεις στους 3, 6, 12, 18, 24, 30 και 36 μήνες.
Επιπλοκές
Οι ενδοκυστικές εγχύσεις με BCG δεν είναι άμοιρες επιπλοκών.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι διακρίνονται:
- σε τοπικές, όπως χημική κυστίτιδα (90%) και αιματουρία (43%), και
- σε συστηματικές, όπως χαμηλός πυρετός (30%), κακουχία (24%), ναυτία (8%), αλλεργικές αντιδράσεις (αρθραλγία και εξανθήματα, 1%), και σε μικρότερα ποσοστά κοκκιωματώδης προστατίτιδα, επιδιδυμίτιδα, ηπατίτιδα, πνευμονίτιδα.
Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών διακρίνεται σε συμπτωματική και ειδική. Η συμπτωματική θεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση αναλγητικών, αντιχολινεργικών, σπασμολυτικών και αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Η ειδική θεραπεία στοχεύει στην αναστολή του πολλαπλασιασμού του βακτηριδίου και στηρίζεται στη χορήγηση αντιφυματικής αγωγής (κυρίως ισονιαζίδης και ριφαμπικίνης).
Οδηγίες για την ενδοκυστική χορήγηση του BCG
Η έναρξη γίνεται τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά τη διουρηθρική αφαίρεση του νεοπλάσματος και όχι εφόσον υπάρχει αιματουρία, χορηγείται μόνο επί αρνητικής καλλιέργειας ούρων, αναστέλλεται η έγχυση μετά από τραυματικό καθετηριασμό της κύστης και συνιστάται η έγχυση του φαρμάκου με την ελάχιστη δυνατή πίεση.
Ενδοκυστική ανοσοθεραπεία με BCG σε καρκίνο ουροδόχου κύστης
Αν και το BCG είναι πολύ αποτελεσματική θεραπεία, υπάρχει συμφωνία ότι δεν πρέπει όλοι οι ασθενείς με μη διηθητικό καρκίνο της κύστης να αντιμετωπίζονται με BCG, λόγω της αυξημένης τοξικότητάς του. Τελικά, η επιλογή της θεραπείας θα εξαρτηθεί από τον κίνδυνο υποτροπής και προόδου της νόσου που εμφανίζει ο κάθε ασθενής. Έτσι, η χρήση του BCG δεν θα αλλάξει τη φυσική πορεία της νόσου σε ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο υποτροπής και προόδου της νόσου και μπορεί να θεωρηθεί υπερβολική.
Το BCG ενδείκνυται:
- σε περίπτωση παρουσίας καρκινώματος in situ στην ουροδόχο κύστη
- σε ασθενείς με όγκους υψηλού κινδύνου προόδου της νόσου, όπου δίνεται πάντα και σαν θεραπεία διατήρησης.
Οι ασθενείς με ενδιαμέσου κινδύνου όγκους της κύστης επωφελούνται από τη θεραπεία με BCG, είτε όταν δεν ανέχονται τη χημειοθεραπεία, είτε όταν εξακολουθούν να υποτροπιάζουν παρά τις επανειλημμένες εγχύσεις με χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Η αποτυχία της ενδοκυστικής χημειοθεραπείας μπορεί να οδηγήσει στη λήψη απόφασης χορήγησης BCG, ακόμη και σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου, οι οποίοι όμως παρουσιάζουν υποτροπές.
Ενδοκυστική έγχυση BCG
Ο κίνδυνος υποτροπής ή/και εξέλιξης εξαρτάται από τους εξής παράγοντες:
- Αριθμός καρκινικών εστιών
- Μέγεθος του όγκου
- Στάδιο της νόσου (T)
- Grade της νόσου (G)
- Ρυθμός υποτροπής
- Παρουσία καρκίνου in situ (Cis)
Με βάση αυτούς τους προγνωστικούς παράγοντες οι μη διηθητικοί (επιφανειακοί) όγκοι της κύστης μπορεί να χωριστούν σε 3 κατηγορίες:
• Όγκοι χαμηλού κινδύνου: μονήρη Τa, G1, <3cm
• Όγκοι υψηλού κινδύνου: Τ1, G3, Cis
• Όγκοι ενδιαμέσου κινδύνου: όλοι οι άλλοι όγκοι, Τa-Τ1, G1-2
Αντενδείξεις ενδοκυστικής θεραπείας με BCG
Ενδοκυστικές εγχύσεις με BCG δεν πρέπει να γίνονται στις ακόλουθες περιπτώσεις:
- Τις πρώτες 15 ημέρες μετά τη διουρηθρική εκτομή
- Ασθενείς με μακροσκοπική αιματουρία
- Μετά από τραυματικό καθετηριασμό
- Σε ασθενείς με συμπτωματική λοίμωξη του ουροποιητικού
- Σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς (σχετική αντένδειξη)
